แม้ว่า Aduhelm ซึ่งเป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ amyloid beta (Aβ) เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้กลายเป็นยาตัวแรกของ US FDA ที่อนุมัติสำหรับโรคอัลไซเมอร์ (AD) โดยพิจารณาจากความสามารถในการลดภาระ Aβ plaque ในผู้ป่วย AD ผลกระทบต่อการปรับปรุงความรู้ความเข้าใจยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่
นอกจากนี้ ประมาณ 40% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยแอนติบอดีนี้ยังมีผลข้างเคียงที่ร้ายแรง เช่น สมองบวมน้ำ (ARIA-E) และการตกเลือด (ARIA-H) ที่อาจเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบในสมองเมื่อแอนติบอดี Aβ จับกับตัวรับ Fc (FCR) ) ของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น ไมโครเกลียและมาโครฟาจ ผลข้างเคียงจากการอักเสบเหล่านี้อาจทำให้เซลล์ประสาทตายและกำจัดไซแนปส์โดยไมโครเกลียที่กระตุ้นการทำงาน และยังมีศักยภาพที่จะทำให้ความบกพร่องทางสติปัญญารุนแรงขึ้นในผู้ป่วย AD ดังนั้น การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบ Aβ ในปัจจุบันจึงมีความเสี่ยงต่อการทำอันตรายมากกว่าผลดีเนื่องจากผลข้างเคียงจากการอักเสบ
เพื่อเอาชนะปัญหาเหล่านี้ ทีมนักวิจัยของ KAIST ในเกาหลีใต้ได้พัฒนายาฟิวชันโปรตีนชนิดใหม่ αAβ-Gas6 ซึ่งกำจัด Aβ ได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยกลไกที่ต่างไปจากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบ Aβ โดยสิ้นเชิง ในรูปแบบเมาส์ของ AD αAβ-Gas6 ไม่เพียงแต่กำจัด Aβ ด้วยศักยภาพที่สูงกว่าเท่านั้น แต่ยังหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงจากการอักเสบที่เป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการรักษาแอนติบอดีแบบเดิม
Chan Hyuk Kim และ Won-Suk Chung รองศาสตราจารย์ในภาควิชาชีววิทยาที่ KAIST กล่าวว่า “การเปิดใช้งาน FcR โดย Aβ ที่กำหนดเป้าหมายแอนติบอดีทำให้เกิด Aβ phagocytosis ที่เป็นสื่อกลางของ microglia แต่ยังสร้างสัญญาณการอักเสบซึ่งจะสร้างความเสียหายต่อเนื้อเยื่อสมองอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้
ศาสตราจารย์คิมและชุงกล่าวว่า “ดังนั้นเราจึงใช้ efferocytosis ซึ่งเป็นกระบวนการของเซลล์โดยเซลล์ที่ตายแล้วจะถูกลบออกโดย phagocytes เป็นอีกทางเลือกหนึ่งสำหรับการกวาดล้างAβในสมอง “Efferocytosis มาพร้อมกับการตอบสนองต่อการอักเสบเพื่อรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ ในการใช้ประโยชน์จากกระบวนการนี้ เราได้ออกแบบ Gas6 ซึ่งเป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ที่ละลายน้ำได้ซึ่งทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการเกิดเซลล์เม็ดเลือดแดงผ่านทาง TAM phagocytic receptors ในลักษณะที่ความจำเพาะเจาะจงเป้าหมายถูกเปลี่ยนเส้นทางจากเซลล์ที่ตายแล้วไปยังแผ่นโลหะ Aβ”
อาจารย์และทีมงานของพวกเขาได้แสดงให้เห็นว่า αAβ-Gas6 ที่กระตุ้น Aβ engulfment โดยการกระตุ้นไม่เพียงแต่ microglial แต่ยังรวมถึง astrocytic phagocytosis เนื่องจากตัวรับ TAM phagocytic นั้นแสดงออกอย่างมากโดย phagocytes หลักทั้งสองในสมอง ที่สำคัญ αAβ-Gas6 ส่งเสริมการดูดซึม Aβ ที่แข็งแกร่งโดยไม่แสดงสัญญาณของการอักเสบและความเป็นพิษต่อระบบประสาท ซึ่งแตกต่างอย่างมากกับการรักษาโดยใช้ Aβ โมโนโคลนัลแอนติบอดี นอกจากนี้ พวกเขายังแสดงให้เห็นว่า αAβ-Gas6 ช่วยลดการกำจัดไซแนปส์มากเกินไปโดยไมโครเกลีย ส่งผลให้การช่วยเหลือด้านพฤติกรรมดีขึ้นในหนูทดลองรุ่น AD
“ด้วยการใช้แบบจำลองเมาส์ของ cerebral amyloid angiopathy (CAA) ซึ่งเป็นโรคหลอดเลือดสมองที่เกิดจากการสะสมของ Aβ ภายในผนังหลอดเลือดของสมอง เรายังแสดงให้เห็นด้วยว่าการให้ Gas6 fusion protein ทางช่องไขสันหลังช่วยกำจัด amyloids ของหลอดเลือดในสมองได้อย่างมีนัยสำคัญ การลดลงของ microhemorrhage ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า aAb-Gas6 เป็นตัวแทนการรักษาที่มีศักยภาพในการกำจัด Aβ โดยไม่ทำให้เกิดอาการตกเลือดขนาดเล็กที่เกี่ยวข้องกับ CAA”
ศาสตราจารย์ Kim และ Chung กล่าวว่า “เราเชื่อว่าแนวทางของเราอาจเป็นความก้าวหน้าในการรักษา AD โดยไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงจากการอักเสบและการสูญเสียไซแนปส์ วิธีการของเราถือได้ว่าเป็นแพลตฟอร์มการรักษาแบบใหม่ที่สามารถใช้ได้กับโฆษณามากกว่า โดยการปรับเปลี่ยนความจำเพาะเป้าหมายของฟิวชันโปรตีน โปรตีนหลอมรวม Gas6 สามารถนำไปใช้กับความผิดปกติทางระบบประสาทต่างๆ รวมทั้งโรคภูมิต้านตนเองที่ได้รับผลกระทบจากโมเลกุลที่เป็นพิษซึ่งควรถูกกำจัดออกโดยไม่ก่อให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบ”
ศาสตราจารย์ Kim และ Chung ได้ก่อตั้ง “Illimis Therapeutics” โดยอิงจากกลยุทธ์นี้ในการออกแบบฟิวชันโปรตีน Gas6 แบบคิเมริก ซึ่งจะกำจัดมวลรวมที่เป็นพิษออกจากระบบประสาท ผ่านบริษัทนี้ พวกเขากำลังวางแผนที่จะพัฒนา Gas6-fusion proteins ต่างๆ เพิ่มเติม ไม่เพียงแต่สำหรับ Ab แต่ยังสำหรับ Tau ในการรักษาอาการ AD
งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดย KAIST และโครงการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยีด้านสุขภาพของเกาหลีซึ่งบริหารงานโดยสถาบันพัฒนาอุตสาหกรรมสุขภาพแห่งเกาหลี (KHIDI) และศูนย์วิจัยภาวะสมองเสื่อมของเกาหลี (KDRC) ซึ่งได้รับทุนจากกระทรวงสาธารณสุขและสวัสดิการ (MOHW) และกระทรวง วิทยาศาสตร์และไอซีที (MSIT) และ KAIST
ผู้มีส่วนร่วมอื่น ๆ ได้แก่ Hyuncheol Jung และ Se Young Lee, Sungjoon Lim, Hyeong Ryeol Choi, Yeseong Choi, Minjin Kim, Segi Kim, Department of Biological Sciences และ Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST)
หากต้องการรับข้อมูลที่เป็นปัจจุบันมากขึ้นเกี่ยวกับการพัฒนาใหม่นี้ โปรดติดตาม “Illimis Therapeutics” บนทวิตเตอร์ @Illimistx
