ลักษณะเด่นประการหนึ่งของโรคอัลไซเมอร์คือการลดการยิงของเซลล์ประสาทในสมองซึ่งก่อให้เกิดการลดลงของความรู้ความเข้าใจที่ผู้ป่วยประสบ การศึกษาใหม่จาก MIT แสดงให้เห็นว่าเซลล์ประเภทหนึ่งที่เรียกว่า microglia มีส่วนทำให้กิจกรรมของเซลล์ประสาทชะลอตัวลงได้อย่างไร
ผลการศึกษาพบว่า microglia ที่แสดงยีน APOE4 ซึ่งเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่ร้ายแรงที่สุดสำหรับโรคอัลไซเมอร์ ไม่สามารถเผาผลาญไขมันได้ตามปกติ สิ่งนี้นำไปสู่การสะสมของไขมันส่วนเกินที่ขัดขวางความสามารถของเซลล์ประสาทในบริเวณใกล้เคียงในการสื่อสารระหว่างกัน
“APOE4 เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สำคัญ และหลายคนก็แบกรับมัน ดังนั้นความหวังก็คือการศึกษา APOE4 จะทำให้ภาพรวมของพยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของโรคอัลไซเมอร์และกระบวนการพื้นฐานของเซลล์ต้องผิดพลาดจึงจะส่งผลให้ โรคอัลไซเมอร์” Li-Huei Tsai ผู้อำนวยการสถาบัน Picower เพื่อการเรียนรู้และความจำของ MIT และผู้เขียนอาวุโสของการศึกษากล่าว
ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าหากนักวิจัยสามารถหาวิธีฟื้นฟูการเผาผลาญไขมันตามปกติใน microglia ซึ่งอาจช่วยรักษาอาการบางอย่างของโรคได้
MIT postdoc Matheus Victor เป็นผู้เขียนหลักของบทความ ซึ่งปรากฏในCell Stem Cell ในวัน นี้
ไขมันส่วนเกิน
ประมาณ 14 เปอร์เซ็นต์ของประชากรมีตัวแปร APOE4 ทำให้เป็นตัวแปรทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดที่เชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์ที่ไม่คุ้นเคยซึ่งเริ่มมีอาการในช่วงปลาย ผู้ที่มี APOE4 หนึ่งสำเนามีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคอัลไซเมอร์ถึงสามเท่า และผู้ที่มีสองสำเนามีความเสี่ยงสูงกว่าถึงสิบเท่า
“ถ้าคุณมองในอีกแง่หนึ่ง ถ้าคุณดูประชากรโรคอัลไซเมอร์ทั้งหมด ประมาณ 50 เปอร์เซ็นต์ของพวกเขาเป็นพาหะ APOE4 ดังนั้นจึงเป็นความเสี่ยงที่สำคัญมาก แต่เราก็ยังไม่รู้ว่าทำไมอัลลีล APOE4 นี้จึงมีความเสี่ยงเช่นนี้” Tsai กล่าว
ยีน APOE ยังมาในรูปแบบอื่นๆ อีกสองรูปแบบที่เรียกว่า APOE2 ซึ่งถือว่าเป็นการป้องกันโรคอัลไซเมอร์ และรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดคือ APOE3 ซึ่งถือว่าเป็นกลาง APOE3 และ APOE4 ต่างกันด้วยกรดอะมิโนเพียงตัวเดียว
เป็นเวลาหลายปีแล้วที่ห้องทดลองของ Tsai ได้ศึกษาผลกระทบของ APOE4 ต่อเซลล์หลายประเภทในสมอง ในการทำเช่นนี้ นักวิจัยได้ใช้เซลล์ต้นกำเนิด pluripotent ที่เหนี่ยวนำ ซึ่งได้มาจากผู้บริจาคของมนุษย์ และออกแบบให้พวกมันแสดงยีน APOE รุ่นเฉพาะ จากนั้นเซลล์เหล่านี้จะถูกกระตุ้นเพื่อสร้างความแตกต่างในเซลล์สมอง รวมทั้งเซลล์ประสาท ไมโครเกลีย และแอสโทรไซต์
ในการ ศึกษาปี 2018 พวกเขาพบว่า APOE4 ทำให้เซลล์ประสาทผลิตอะไมลอยด์เบตาเปปไทด์ 42 จำนวนมาก ซึ่งเป็นโมเลกุลที่เชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งทำให้เซลล์ประสาทเกิดสมาธิสั้น การศึกษาดังกล่าวพบว่า APOE4 ยังส่งผลต่อการทำงานของไมโครเกลียและแอสโทรไซต์ ซึ่งนำไปสู่การสะสมของคอเลสเตอรอล การอักเสบ และความล้มเหลวในการล้างอะไมลอยด์เบตาเปปไทด์
การ ติดตาม ผลใน ปี 2564 พบว่าแอสโตรไซต์ APOE4 มีความสามารถบกพร่องอย่างมากในการประมวลผลไขมันหลายชนิด ซึ่งนำไปสู่การสะสมของโมเลกุล เช่น ไตรกลีเซอไรด์ และคอเลสเตอรอล ในรายงานฉบับนั้น นักวิจัยยังแสดงให้เห็นว่าการรักษาเซลล์ยีสต์ที่ออกแบบซึ่งแสดง APOE4 ด้วยโคลีน ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่เป็นส่วนประกอบสำคัญของฟอสโฟลิปิด สามารถย้อนกลับผลที่เป็นอันตรายหลายอย่างของ APOE4 ได้
ในการศึกษาครั้งใหม่ของพวกเขา นักวิจัยต้องการตรวจสอบว่า APOE4 ส่งผลต่อปฏิสัมพันธ์ระหว่าง microglia และเซลล์ประสาทอย่างไร การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่า microglia มีบทบาทสำคัญในการปรับกิจกรรมของเซลล์ประสาท รวมถึงความสามารถในการสื่อสารภายในกลุ่มของระบบประสาท ไมโครเกลียยังสำรวจสมองเพื่อค้นหาสัญญาณของความเสียหายหรือเชื้อโรค และกำจัดเศษซาก
นักวิจัยพบว่า APOE4 ขัดขวางความสามารถของ microglia ในการเผาผลาญไขมันและป้องกันไม่ให้เอาไขมันออกจากสิ่งแวดล้อม สิ่งนี้นำไปสู่การสะสมของโมเลกุลไขมันโดยเฉพาะคอเลสเตอรอลในสิ่งแวดล้อม โมเลกุลไขมันเหล่านี้จับกับช่องโพแทสเซียมชนิดหนึ่งที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทซึ่งยับยั้งการยิงของเซลล์ประสาท
“เราทราบดีว่าในระยะสุดท้ายของโรคอัลไซเมอร์ ความตื่นตัวของเซลล์ประสาทลดลง ดังนั้นเราจึงอาจเลียนแบบสิ่งนี้ด้วยแบบจำลองนี้” วิกเตอร์กล่าว
นักวิจัยพบว่าการสะสมของไขมันในไมโครเกลียสามารถนำไปสู่การอักเสบได้ และเชื่อว่าการอักเสบประเภทนี้มีส่วนทำให้เกิดความก้าวหน้าของโรคอัลไซเมอร์
การเพาะเลี้ยงสมองสามมิติของมนุษย์ที่รู้จักกันในชื่อ spheroids นั้นได้มาจากการเหนี่ยวนำเซลล์ต้นกำเนิดพลูริโพเทนต์ของผู้ป่วยที่มีตัวแปรเสี่ยงโรคอัลไซเมอร์ APOE4 ที่นี่ เซลล์ประสาทที่แยกตัวออกจากทรงกลมจะถูกติดแท็กด้วยตัวรายงานแคลเซียมทางพันธุกรรมที่ช่วยให้มองเห็นระดับแคลเซียมในระดับสูงได้ชั่วคราว ได้รับความอนุเคราะห์จากนักวิจัย
ฟังก์ชั่นการกู้คืน
นักวิจัยยังแสดงให้เห็นว่าพวกเขาสามารถย้อนกลับผลกระทบของไขมันส่วนเกินโดยการรักษา APOE4 microglia ด้วยยาที่เรียกว่า Triacsin C ซึ่งขัดขวางการก่อตัวของหยดไขมัน เมื่อ APOE4 microglia สัมผัสกับยานี้ นักวิจัยพบว่าการสื่อสารตามปกติระหว่าง microglia และเซลล์ประสาทข้างเคียงได้รับการฟื้นฟู
“เราสามารถช่วยชีวิตการปราบปรามของกิจกรรมของเซลล์ประสาทโดย APOE4 microglia สันนิษฐานว่าผ่านสภาวะสมดุลของไขมันได้รับการฟื้นฟู ซึ่งขณะนี้กรดไขมันไม่ได้สะสมอยู่นอกเซลล์” Victor กล่าว
Triacsin C อาจเป็นพิษต่อเซลล์ ดังนั้นจึงไม่เหมาะที่จะใช้เป็นยารักษาโรคอัลไซเมอร์ แต่นักวิจัยหวังว่าวิธีการอื่นในการฟื้นฟูสภาวะสมดุลของไขมันจะช่วยต่อสู้กับโรคได้ ในการศึกษา APOE4 ของ Tsai ในปี 2564 เธอแสดงให้เห็นว่าโคลีนยังช่วยฟื้นฟูการทำงานของไมโครเกลียตามปกติอีกด้วย
“สภาวะสมดุลของไขมันมีความสำคัญต่อเซลล์หลายชนิดในสมองของโรคอัลไซเมอร์ ดังนั้นจึงไม่ใช่ปัญหาไมโครเกลีย” Victor กล่าว “คำถามคือ คุณจะคืนค่าสภาวะสมดุลของไขมันในเซลล์หลายประเภทได้อย่างไร ไม่ใช่เรื่องง่าย แต่เรากำลังแก้ปัญหานี้ผ่านโคลีน ซึ่งอาจเป็นมุมที่น่าสนใจจริงๆ”
ขณะนี้นักวิจัยกำลังศึกษาเพิ่มเติมว่า microglia เปลี่ยนจากสภาวะที่มีสุขภาพดีไปเป็น “สภาวะที่มีไขมันสะสม” ได้อย่างไรโดยหวังว่าจะค้นพบวิธีที่จะป้องกันการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว ในการศึกษาก่อนหน้านี้ในหนู พวกเขาได้แสดงให้เห็นว่าการได้รับแสง LED กะพริบที่ความถี่เฉพาะสามารถช่วยในการชุบตัว microglia กระตุ้นเซลล์ให้กลับมาทำงานตามปกติได้
การวิจัยได้รับทุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ สถาบันการแพทย์ Howard Hughes Hanna H. Grey Postdoctoral Fellowship มูลนิธิ Robert A. และ Renee E. Belfer Family Foundation มูลนิธิ Carol and Eugene Ludwig Family กองทุน Cure Alzheimer’s Fund และ JPB มูลนิธิ Joseph P. DiSabato และ Nancy E. Sakamoto, Donald A. และ Glenda G. Mattes, Lester A. Gimpelson, มูลนิธิครอบครัว Halis, ครอบครัว Dolby, David Emmes และ Alan and Susan Patricof
